アトピー治療最前線！

アトピー治療の最前線のワールドスタンダードを論文で調べてみました。

そのご紹介です。

題名：Update on Atopic Dermatitis.　

著者：Tiago TORRES et al

発表年月：Acta Med Port. 2019 Sep 2;32(9):606-613. doi: 10.20344

■概要

過去数十年間の有病率の増加に伴い、アトピー性皮膚炎（AD）は世界的な健康問題となっています。アトピー性皮膚炎の治療のための疫学、病態生理学、臨床的特徴、併存疾患、および現在の治療法の概要をレビュー。

アトピーの病因は複雑であり、皮膚バリア機能障害、皮膚および全身の免疫調節不全、皮膚微生物叢の共生、および強い遺伝的影響を誘発する遺伝的および環境的要因の組み合わせに起因するようです。診断は、患者および家族の病歴と臨床症状を考慮する特定の基準に基づいています。客観的な兆候と自覚症状の両方を評価することにより、全体的な疾患の重症度を判断する必要があります。

■結論

ADは世界で最も一般的な疾患の1つであり、医療リソース、患者および介護者のQoLに非常に負担の大きい影響を与えます。ADは多くの医学的および精神的な併存疾患に関連しており、その管理と治療に重要な意味を持っています。 ADが他のアレルギー症状に進行する可能性があるという報告も増えていることを考慮すると、病気を予防し症状を改善する必要があります。さらに全身性AD疾患は、病態の生理学的特性を標的とする効果的な治療法を確立する体系的なアプローチが必要です。

ADの研究は急速に進展している分野であり、大きく前進しているにもかかわらず、疾患のより深い理解には至っていない。

今後の研究では、遺伝子と環境の相互作用、病態生理、疾患の重症度、治療結果への影響の調査に焦点を当てる必要があります。そして、遺伝子型と臨床的病状の表現型（フェノタイプ）の相関、臨床と疫学研究の結果、環境要因も考慮し、各個人の個別化したターゲット治療戦略を立てる方向になるでしょう。

■内容

●世界でのADの現状

WHO Global Burden of Diseasesイニシアチブのデータによると、ADは世界中の少なくとも2億3,000万人に影響を及ぼしており、皮膚疾患における致命的ではない疾患の主な原因となっています。ADは世界で最も一般的な慢性疾患の1つです。先進国で最も一般的な炎症性皮膚疾患であり、他のアトピー性疾患（気管支喘息および/またはアレルギー性鼻炎）の家族にしばしば発生する、すべての人種、子供、および成人の男性と女性に影響を与えます。

もともと幼児期の病気と見なされ、推定される小児の有病率は15％-25％で、最近の報告では、成人でも1％-10％とADは非常に流行していることを示しています。

疫学的研究より世界中の異なる地域での有病率の推定値が報告されています。特に先進国でADの全体的な有病率は過去数十年間に2倍から3倍に増加しました。

欧米日において、遺伝的に非常に類似した集団では有病率の最大値は30％です。この増加の原因は不明ですが、いくつかの大規模な研究では、潜在的な要因として、遺伝的、社会的、環境的要因が指摘されています。

ADはどの年齢でも発症する可能性があり、発生率は乳児期にピークに達し、全症例の約45％が生後6か月以内、1年目が60％、5年生前が80％〜90％です。

アレルギー性鼻炎、喘息、食物アレルギーなどはアトピー性疾患の発症における最初のステップであり、いわゆる「アトピーマーチ」（先行する典型的なアトピー発症シーケンス）と呼ばれています。

 2歳未満でADを発症する患者の50％がその後の数年で喘息を発症することを示唆する論文があります。喘息およびアレルギー性鼻炎を発症するADの子供は、重度の疾患を発症する可能性が高くなります。長年にわたってAD症状が継続することもありますが、再発-寛解を繰り返すパターンもあります。

過去の研究では罹患した初期の子供の50％以上で病気が治り、残りは成人期までより深刻な病状が持続することが報告されました。しかし、最近の横断的研究により、幼児期よりの慢性発症、成人発症、幼児期に治癒したと考えていたが再発した患者の割合が以前に考えられていたよりもはるかに高いことが報告されました。ADに罹患した人の4人に1人は成人発症型疾患を報告し、これは小児期発症型ADと比較しても異なる疾患の病状のようです。

米国、カナダ、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、英国、日本で実施された国際横断的なwebベースの調査によると、人口全体における成人ADの有病率は、米国で4.9％、EUで4.4％、カナダで3.5％、日本で2.1％でした。成人AD有病率の地域的なばらつきが各国で起きています。規模と地域によって重症度は異なり、重度の疾患患者の割合は、軽度または中等度の疾患よりも低い。

 

●病因と病態生理

AD病態の生理学的概念

遺伝的および環境的要因が相互作用して、表皮バリア破壊、T細胞サブセットの活性化、共生皮膚微生物叢の共生、さまざまなサブタイプを持つ臨床症状を引き起こし、病理学的メカニズムも重複していると思われます。しかし、状態を引き起こすメカニズムはほとんど知られておらず、絶対的なリスクの大きさはまだ十分に定義されていません。

皮膚および皮膚外感染症、神経精神疾患、その他の炎症性疾患および自己免疫疾患、リンパ腫、および心血管疾患とみなされています。

病因は遺伝的要因、免疫的要因および環境的要因間の相互作用を含む多因子的であるため、世界的に増加しているAD有病率は遺伝学だけに起因するものではありません。

環境への曝露は、素因のある個人の病気を誘発することがあります。

パーソナルケアやクレンジング製品への暴露、気候、汚染、食物などの外因性因子は、遺伝的や後天的な皮膚のバリア破壊、免疫不均衡と連携して疾患に影響を及ぼします。

これら複雑な相互作用因子を解明することで疾患を予防、緩和する標的治療が可能となります。

・相互作用因子

ADで最も強い因子は、特にアトピー性疾患（AD）の家族歴です。片方の親のアトピー性疾患の存在は、AD発症のリスクを1.5倍増加させると推定されますが、片方または両方の親がADを持っている場合、それぞれ約3倍および約5倍増加します。有病率の増加に関連する他の因子は、都市型生活の増加、環境および低紫外線曝露または乾燥気候条件の地域、糖および多価不飽和脂肪酸が豊富な食事（西欧諸国に典型的）、5歳前の抗生物質への繰り返し曝露、家族の規模が小さく、社会経済的地位が高く、教育水準が高いなどがあります。

一方、生活ストレス、たばこ、抗生物質、アルコール曝露の影響、長期的な母乳育児、小児ワクチン接種、ウイルスまたは細菌感染、大気汚染物質、農場環境、家庭の毛のあるペットなどはADリスク要因として一貫性がありません。対照的に、母親の食事やプロバイオティクスの摂取は、乳幼児の小児期のADリスクを低下させる可能性があります。

・原因

ADの病因は複雑であり、皮膚バリア機能障害、皮膚および全身性免疫調節不全、皮膚細菌性ミクロビオームの共生、および遺伝因子を組み合わせています。皮膚バリアの異常は、皮膚バリア形成に不可欠な構造タンパク質をコードするフィラグリン遺伝子の変異または発現障害と関連しているようです。セラミドの減少を伴う脂質代謝の調節不全は重要な要因であり、刺激物の増加、アレルゲン、微生物による経表皮水分損失を経てバリア破壊を起こし、表皮過形成と樹状細胞、好酸球、T細胞を含む細胞浸潤を伴う慢性炎症を引き起こす。

ADは現在、免疫調節不全に関する二相性または複合T細胞媒介性疾患とみなされています。IL-2、IL-5、IL-13、IL-25、およびIL-31が豊富な2型Tヘルパー細胞（Th2）シグナルは、急性期に優位を占めますが、Th2–Th1スイッチは疾患の慢性化を促進します。さらに、IL-22分泌のTh22細胞、およびIL-17分泌のTh17細胞はAD初期と慢性化に重要な役割を果たします。自然免疫系は、微生物病原体に対する防御の最前線であり、抗菌ペプチドの減少を伴う先天性免疫反応の欠陥は、細菌感染およびウイルス感染を増加させる。

この相互作用因子は、免疫グロブリンE（IgE）の産生、皮膚および全身性の炎症および高IL-31を促進するケモカインおよび炎症誘発性サイトカイン（すなわちTSLPおよびIL-4）の放出を伴う皮膚のT細胞応答をもたらします。

IgEはアトピー性疾患の特徴であると考えられていますが、IgE自体はADの病因の重要なメディエーターではありません。

最後に、AD患者の皮膚にはかなりの微生物異常があります。これらの変化が表皮バリア破壊の主なものか二次的なものか、Th2免疫細胞応答が歪められるのかはまだ不明です。炎症性AD皮膚の微生物叢の多様性は減少し、Staphylococcus属が優生化します。特にAD患者の約90％でコロニー化し、表在性および侵襲性感染の両方の病因となる黄色ブドウ球菌は多数の毒性因子を発現し、ケラチノサイトおよび免疫細胞に作用するメカニズムを通じてAD病因または疾患増悪に寄与しています。例えば、ADにおいては黄色ブドウ球菌に加えて、他の微生物として皮膚の炎症を直接刺激するマラセチア属などの酵母が実質的な因子となります。治療や回復中には微生物叢の組成は発病前の組成に戻ります。これらすべてのメカニズムの相対的および時間的影響は、AD患者間で観察される臨床的不均一性を説明できます。

●診断

診断をサポートするために、いくつかの基準があります。ハニフィンとラジカのAD診療基準は世界中で最も広く使用されています。

ハニフィンとラジカとアメリカ皮膚科学コンセンサスによるAD重症度の基準は臨床現場でよく使われています。

乳児は、顔/頬および体幹に位置する滲出および重度の紅斑、浮腫、擦過傷および漿液性滲出液を特徴とする広く分布する急性の皮膚病変を示す。

小児期には、ADはより局所的かつ慢性的になり、より薄い紅斑、乾癬、反復的な引っ掻きによる皮膚の肥厚を伴う。

青年および成人は、ADのびまん性パターンを有することがあり、限局性病変部（最も典型的には手、まぶた、および屈曲）に影響を及ぼします。

成人は慢性化した手のAD、頭頸部のみのADと症状を呈することがあります。

ADの形態学的サブタイプ（上体幹、肩、頭皮を含みます）には、濃厚に凝集した濾胞性丘疹を特徴とする毛包型があり、浅黒い肌の個人やアジア系の人々に頻繁に見られます。長年の病気の患者に時々見られます。疾患の重症度は、客観的な兆候（疾患の重症度の医師による評価）と自覚症状（患者が報告した症状とQoLの結果）があります。

この中でもADの重症度を評価する最も一般的に使用されるツールに湿疹面積（SCORAD）と重症度指数（EASI）があります。

SCORingアトピー性皮膚炎（SCORAD）;

医師グローバル評価（PGA）;

体表面積（BSA）;

アトピー性皮膚炎重症度指数（ADSI）;

シックスエリア、シックスサインアトピー性皮膚炎（SASSAD）;

患者向け湿疹対策（POEM）;

皮膚科の生活の質指数（DLQI）;

数値評価尺度（NRS）。

SCORADとEASIは、AD徴候と影響を受ける領域の範囲を測定します。SCORADは、合計スコアの約60％が病変の強度、20％が拡がり、20％が患者によってスコア付けされた主観的兆候に起因するとします。SCORAD> 50は重症とみなされ、SCORAD <25は軽度とみなされます。患者指向のSCORAD（PO-SCORAD）は、ADの重症度を評価するための医師に主観に依存しないツールです。

対照的に、EASIは兆候のみのスコアで、ADの自覚症状を評価することなく、目に見える病変のみを評価し、病変の強度と範囲の両方に同じ重みを与えます。POEMは、臨床試験で主観的な症状を測定するための症状のみのスコアであり、客観的な兆候ではありません。主治医のみの単一評価に基づく治験責任医師のグローバル評価（IGA）も、頻繁に使用されるツールです。

疾患の重症度の客観的および主観的な評価が重要であるため、疾患の再発または持続性および患部の位置などの臨床的特徴は、疾患の重症度の全体的な判断および治療選択の検討に反映される必要があります。一般に、ほとんどのAD症例は小児および成人の両方で軽度とみなすことができますが、10％〜18％は重症ADに苦しんでいます。 ADの子供の67％が軽度の疾患を呈し、残りは中等度から重度のADを呈しますが、成人のAD人口では重症例の割合が高いようです。

小児では、睡眠障害は成長障害、学業成績の低下、注意欠陥多動性障害、および事故リスクの増加に関連している可能性があります。

●抑止方法

小児期のAD有病率が高いため、予防は周産期に焦点が当てられています。皮膚バリア、免疫/アレルギー、環境側面をターゲットに、できるだけ早く予防を開始する必要があると認識されています。

栄養補助食品、母乳育児、加水分解処方を含む低刺激性ミルク、プレバイオティクスおよびプロバイオティクスを含む一次予防アプローチは、一貫性のない結果を示しており、これまで、AD発症のリスクを低下させる重要な効果を示していませんでした。空気や屋内汚染物質などの刺激物は、敏感肌の患者に影響を及ぼし、ADの悪化を引き起こす可能性があります。

しかし、実際、ピーナッツ、卵、ヨーグルトへの早期暴露は感作のリスクを減らすことができます。表皮バリア機能の遺伝的および炎症駆動性の変化はAD発症に寄与するため、ADを発症するリスクが高い新生児の出産時の皮膚軟化剤の毎日の使用は、効果的な予防戦略となり得る。遺伝的な部分についてはトリガーの回避をする二次予防戦略ガイドラインを模索中です。

●疾病管理と治療アプローチ

ADの管理は、標準化された治療だけでなく、疾患の個々の臨床的ばらつきを考慮しなければなりません。治療目標は、かゆみを軽減し、患者が自宅職場学校で過不足なく日常生活をおくれるようにするための疾病管理を確立することです。したがって、関連する発病するトリガーとなる要因を排除し、皮膚バリアを改善し、皮膚共生細菌叢を正常化し、炎症を誘発させないようにすることを目的とした治療介入を伴う多段階アプローチが必須です。

治療法の選択は、主に疾患の重症度に基づいています。

患者の年齢、アトピー関連および非関連の併存疾患の存在、治療反応、コンプライアンス、費用に基づき、治療教育プログラムと組み合わせる必要があります。

微生物の定着と重複感染は病気の悪化を引き起こす可能性があり、さらなる治療が必要です。空気中アレルゲンによるアレルゲン特異的免疫療法も考慮にいれます。は、ストレス誘発性増悪には心因性カウンセリングが推奨されます。

皮膚そう痒症には、炎症および皮膚バリア破壊を標的とする治療法としてカンナビノイド受容体アゴニスト、オピオイド受容体アンタゴニスト、メモリズマブなどもあります。

個々のトリガー要因の特定はADの管理にとって重要であり、それらを回避することで症状の寛解ができます。

衣類刺激物（ウール、繊維など）、化学物質（酸、漂白剤、溶剤、化粧品および衛生製品の界面活性剤）、生物学的（アレルゲン、微生物）を多数の環境要因（タバコの煙、揮発性有機化合物、交通排気などの大気汚染物質）が皮膚を刺激し、AD誘発し湿疹の発赤させます。

患者と話し合い、適切なクレンジング、入浴などのスキンケアと衛生手順を教え、着衣の選択を行ったりと教育的なアプローチをする必要があります

●治療薬の現在とこれから

軽度から中等度のAD患者の基本治療は、水分補給と潤滑を施すことにより、バリア機能の乱れを治療する局所治療に重点を置いています。

非水性皮膚軟化剤、閉塞剤および保湿剤を含む保湿剤を毎日使用することでバリア機能を改善し、ADの徴候と症状を軽減し、局所コルチコステロイドの投与を減らします。

コルチコステロイドおよびカルシニューリン阻害剤に基づく局所抗炎症治療は、突発症の抑制および長期制御のための治療に積極使用されています。

局所コルチコステロイド（TCS）は第一選択の治療方法であり、疾患の再発を低減します。

TCSは、抗炎症力に応じてクラスに分類され、ステロイドの選択は、皮膚病変の位置、程度、急性または慢性の性質、患者の年齢、および疾患の重症度によって選択する必要があります。低力価のTCSは、軽度の疾患、屈曲性および顔面の皮膚病変、幼児および妊婦に適応されます。

高齢患者には、苔癬化した痒疹(吹き出物ができ激しいかゆみを伴う炎症性の慢性皮膚病）ができ、高い効力のTCSを投与している。

2歳以上ー成人で顔やたわみ肌などの敏感な皮膚領域で局所カルシニューリン阻害剤（TCI）、タクロリムスおよびピメクロリムスの使用が好ましいとされている。

TCIは、皮膚のT細胞の活性化と増殖を阻害し、表皮バリア修復作用があります。また、軽度から中等度のAD患者または敏感な部位を対象とした局所非ステロイド投与として局所ホスホジエステラーゼ阻害薬、クリサボロールなど、細胞内酵素のcAMP特異的3ʹ、5ʹ-環状ホスホジエステラーゼ4（PDE4）を阻害する新しい局所抗炎症薬の選択肢もあります。

局所対策で病気のコントロールができない場合、光線療法を補助療法とし使うこともあります。UV照射は、狭帯域紫外線B（NB-UVB / UVB 311 nm）および中線量紫外線A1（UVA1）光で行うのが最も効果的です。局所療法や光線療法で効果がない場合、全身療法となります。

全身性の非生物学的療法には、非特異的免疫抑制薬であるシクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、およびミコフェノール酸モフェチルがあります。

シクロスポリンは、ADの短期治療（1〜2年以内）の認可を受けた唯一の全身薬であり、効果が高かったのですが潜在的な毒性、特に腎毒性により使用が制限されています。

アザチオプリンとメトトレキサートは、小児であっても重度のADに対する効果的で安全な適応外治療です。 ADの適応外でも使用されるミコフェノール酸モフェチルは、有効性はより限定的であり、全身疾患治療後の維持療法と見なされます。その後の研究により、アザチオプリンとミコフェノール酸モフェチルは効果無し判定されています。

AD治療ガイドラインは、全身性コルチコステロイドをADの長期管理ではなく、突発炎症時の手段として推奨しています。

Dupilumab（デュピルマブ）は、中等度から重度のADを持つ成人の治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）の両方で承認された最初の生物学的製剤であり、安全性と有効性を検証中です。IL-4とIL-13の両方のシグナル伝達を遮断するIL-4Rαに対する完全ヒトモノクローナル抗体であるデュピルマブでTh2経路を標的とすることは、安全で効果的な疾患治療法である可能性があります。特にTCSと組み合わせると、疾患の重症度が大幅に改善し、奏効する患者の数が増加する報告もあります。

また、いくつかの治療薬も臨床開発の後期段階にあります。生物製剤と低分子拮抗薬は、Th2免疫応答、JAKシグナル伝達、かゆみメディエーターなど、さまざまな経路を対象としており、フェーズIIおよびフェーズIIIの試験中です。

JAK阻害剤は、中等度から重度のADの経口治療薬として、軽度から中等度のADの局所治療薬として開発されています。JAK阻害剤は、相対的な特異性に応じて、さまざまなサイトカイン、成長因子、ホルモン受容体シグナル伝達経路をブロックします。

一方、喘息の治療で承認されているメポリズマブ、ベンラリズマブ、エスリズマブなどのモノクローナル抗体は、好酸球リクルートを促進するIL-5を中和できます。しかしながらメポリズマブの臨床研究で好ましくない結果が得られており、成人患者におけるこの抗好酸球戦略に疑問が呈されています。さらに、IL-12およびIL-23の共通のp40サブユニットを標的とする乾癬のFDA承認療法であるウステキヌマブは、中等度から重度のADの成人で有効性を示すことができませんでした。